Cancer de l’ovaire mortel contrôlé par une double attaque sur un point de contrôle immunitaire chez la souris

Les caractéristiques d’une forme mortelle de cancer de l’ovaire appelée «carcinome séreux de l’ovaire de haut grade» (HGSOC) sont un microenvironnement tumoral immunosuppresseur, une insensibilité aux immunothérapies par inhibiteurs de points de contrôle et une expression élevée des ligands de la voie des points de contrôle qui contrecarrent la capacité du système immunitaire à tuer les cellules tumorales. Près de 70% des tumeurs HGSOC expriment PTK2, un gène qui code pour FAK (kinase d’adhésion focale), dont les niveaux élevés signalent de mauvais résultats de survie.

Dans une étude publiée dans la revue Actes de l’Académie nationale des sciences (“Tumor FAK orchestrates immunosuppression in ovarian cancer via the CD155/TIGIT axis”), scientifiques de l’Université de Californie (UC), San Diego, School of Medicine, Moores Cancer Center at UC San Diego Health, La Jolla Institute for Immunology, et leurs collaborateurs ont démontré comment les protéines clés agissent ensemble pour supprimer l’activité antitumorale du HGSOC, révélant une nouvelle stratégie combinatoire pour traiter cette tumeur maligne intraitable.

David Schlaepfer, PhD, professeur au département d’obstétrique, de gynécologie et des sciences de la reproduction à l’UC San Diego School of Medicine est l’auteur principal de l’étude (UC San Diego Health Sciences)

“Le cancer de l’ovaire est l’un des plus grands défis de l’oncologie”, a déclaré David Schlaepfer, PhD, professeur au département d’obstétrique, de gynécologie et des sciences de la reproduction à l’UC San Diego School of Medicine et auteur principal de l’étude. « Les tumeurs peuvent se développer sans symptômes évidents. Le signe le plus courant du cancer de l’ovaire est un gonflement abdominal lorsque la maladie est avancée, c’est-à-dire lorsque la plupart des femmes sont diagnostiquées.

Le cancer de l’ovaire est la cinquième cause de décès par cancer chez les femmes et la majorité de ces cas sont des tumeurs HGSOC, selon l’American Cancer Society.

À l’aide d’une analyse transcriptomique de bases de données sur le cancer de l’ovaire, d’un modèle agressif de tumeur ovarienne chez la souris et d’essais d’immunofluorescence multiplex, les chercheurs ont démontré que l’activation de FAK régule l’expression de CD155, qui est un ligand de point de contrôle pour un immunorécepteur des lymphocytes T appelé TIGIT. Sur la base de cette découverte mécaniste, ils ont découvert que la combinaison d’un inhibiteur oral de FAK et d’un anticorps TIGIT qui bloque la fonction de l’immunorécepteur, générait une réponse antitumorale significative et augmentait le temps de survie d’un modèle murin du cancer mortel.

“Dans les tumeurs HGSOC, où des niveaux élevés de CD155 et de FAK actif sont courants, nos résultats fournissent un soutien convaincant pour cibler FAK et TIGIT dans le cadre d’une nouvelle stratégie thérapeutique de renforcement immunitaire”, a déclaré Schlaepfer.

L’immunothérapie est une stratégie de traitement qui utilise les propres cellules immunitaires d’une personne pour combattre la malignité et a été utilisée avec succès pour traiter une variété de cancers, mais elle n’a pas été efficace pour traiter le HGSOC.

FAK (en vert) rend les tumeurs plus malignes en se liant à la protéine immunorégulatrice, CD155 (en rouge) et en empêchant les lymphocytes T exprimant CD3 (en magenta) d’infiltrer la tumeur. [UC San Diego Health Sciences]

Les points de contrôle immunitaires constituent des étapes réglementaires clés dans le montage d’une réponse immunitaire. L’inhibition des récepteurs de points de contrôle libère les freins de ce mécanisme de régulation rigoureux, permettant aux cellules immunitaires de s’engager dans une activité antitumorale. Les cellules HGSOC échappent activement aux attaques immunitaires en créant un microenvironnement immunosuppresseur.

L’auteur principal de cette étude, Duygu Ozmadenci, PhD, chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Schlaepfer, et ses collaborateurs ont montré que la FAK active et phosphorylée augmentait dans les tumeurs HGSOC de stade avancé et colocalisait avec CD155 dans les tumeurs HGSOC. Ils ont également montré que les tumeurs HGSOC avec une expression élevée de FAK exprimaient de faibles niveaux de transcrits CD3 qui marquent les cellules T qui infiltrent les tumeurs.

Une analyse d’une base de données transcriptomique de patients et des expériences in vitro et in vivo ont soutenu une liaison sélective entre les ligands des points de contrôle FAK et TIGIT. Grâce à des niveaux élevés de CD155, la tumeur crée un environnement sûr pour que les cellules cancéreuses se développent et échappent à la détection et à l’attaque immunitaires.

Les chercheurs ont traité un modèle murin de cancer de l’ovaire avec un médicament anti-FAK oral et ont démontré une réduction du CD155 et d’autres protéines de point de contrôle.

“Nous avons utilisé un modèle de tumeur murine nouvellement dérivé appelé KMF (Kras, Myc, FAK amplifié) comme modèle de tumeur agressif résistant au platine chez des souris immunocompétentes pour montrer que l’inhibition génétique ou pharmacologique de FAK entraînait le recrutement et l’activation des cellules T, », a déclaré Schlaepfer.

En combinaison avec un anticorps bloquant TIGIT, le médicament anti-FAK oral a entraîné une activation des cellules immunitaires et la formation d’une structure lymphoïde tertiaire qui marquent une réponse immunitaire antitumorale positive. Cela a entraîné à son tour des tumeurs plus petites et une survie prolongée du modèle de souris.

Schlaepfer a noté que plusieurs sociétés testent des inhibiteurs de FAK et l’immunothérapie TIGIT, alors que cette étude fournit la justification d’une immunothérapie combinée. L’équipe de Schlaepfer a l’intention de mener des essais cliniques d’inhibiteurs FAK oraux avec des anticorps bloquants anti-TIGIT. Il a déclaré: «Les études translationnelles incorporant le test de biomarqueurs putatifs sont non seulement logiques, mais également réalisables compte tenu du potentiel combinatoire des inhibiteurs de FAK et des thérapies par anticorps ciblant l’axe CD155 / TIGIT actuellement en essai clinique.»

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