Les scientifiques utilisent des techniques unicellulaires pour découvrir une dichotomie centrale pour les cellules cancéreuses colorectales

Une équipe de cliniciens et de scientifiques, dirigée par le National Cancer Center Singapore (NCCS) d’A*STAR et le Genome Institute of Singapore (GIS), ainsi que des collaborateurs en Europe et en Corée du Sud, ont utilisé des techniques unicellulaires pour découvrir une dichotomie centrale pour le cancer colorectal . cellules cancéreuses, ce qui a conduit à une proposition de mise à jour du système de classification des maladies. Ces conclusions, publiées dans Génétique naturelle le 30 juin 2022, ont des implications pour le développement de médicaments et les approches de traitement du cancer colorectal.

À Singapour et dans le monde, le cancer colorectal est l’un des cancers les plus courants et la deuxième cause de décès par cancer. Comme il s’agit d’une maladie hétérogène avec des différences biologiques et cliniques substantielles entre les patients, traiter le cancer colorectal et prescrire un traitement individualisé aux patients motivés par la biologie de leur maladie est un défi. En 2015, des médecins et des scientifiques ont classé le cancer colorectal sur la base des gènes exprimés par la tumeur (transcriptomique), aboutissant à la classification internationale consensuelle des sous-types moléculaires (CMS1-4) de 2015, qui est, à ce jour, la plus robuste et la plus utilisée. système transcriptomique. Cependant, la classification CMS était basée sur une analyse transcriptomique de la tumeur entière, ce qui signifiait que les différences individuelles dans les cellules cancéreuses et les autres cellules stromales (par exemple, les cellules immunitaires, les fibroblastes et les vaisseaux sanguins) étaient masquées et ne pouvaient pas être distinguées.

Les systèmes de classification actuels du cancer colorectal ne mettent pas suffisamment en évidence les fondements moléculaires de la maladie. Notre équipe a examiné les sous-types de cellules malignes (épithéliales) et défini leurs propriétés pour comprendre leurs interactions avec d’autres cellules en utilisant le profilage unicellulaire afin que nous puissions décrire avec précision l’hétérogénéité du cancer colorectal.


Professeur Shyam Prabhakar, co-auteur principal, directeur associé pour les systèmes unicellulaires et spatiaux au GIS

L’équipe de recherche dirigée par le NCCS et le GIS a analysé 373 000 cellules individuelles de 141 échantillons de tumeurs prélevés sur 63 patients atteints d’un cancer colorectal à Singapour, en Belgique et en Corée du Sud. En utilisant la transcriptomique unicellulaire et massive, l’équipe a découvert que les cellules malignes appartiennent à deux sous-types épithéliaux principaux, qu’ils ont appelés sous-types moléculaires consensus intrinsèques (iCMS), consistant en iCMS2 et iCMS3, découvrant une dichotomie centrale qui traverse les classifications précédentes. du cancer colorectal. Chaque sous-type est caractérisé par des cascades de signalisation moléculaire distinctes et des modèles de duplications ou de délétions d’ADN, des mutations dans des gènes clés, des modèles d’abondance d’ARN et des réseaux de régulation des gènes.

Le cancer colorectal est généralement classé en deux systèmes, le cancer colorectal microsatellite stable (MSI-H) et le cancer colorectal microsatellite stable (MSS). Le cancer colorectal MSI-H est considéré comme répondant très bien à l’immunothérapie, alors que les cancers MSS sont réfractaires à l’immunothérapie. Le développement de médicaments et des essais cliniques sont en cours pour répondre à ce besoin pressant non satisfait de trouver des immunothérapies qui pourraient fonctionner pour traiter les cancers colorectaux MSS. Cependant, ces essais classent actuellement le cancer colorectal MSS en tant que groupe.

L’équipe de recherche a découvert qu’un tiers des tumeurs MSS étaient du sous-type iCMS3 et avaient des cellules cancéreuses beaucoup plus similaires aux cancers MSI qu’aux autres cancers MSS. Comprendre les similitudes entre les cancers MSI-H et les cancers iCMS3 MSS pourrait conduire à l’identification de composants qui peuvent être exploités pour adapter et modifier les schémas thérapeutiques d’immunothérapie, qui pourraient mieux fonctionner chez ces patients présentant une biologie similaire aux cancers MSI-H. h. À l’inverse, la compréhension de la biologie distincte des cancers iCMS2 MSS pourrait permettre le développement de médicaments ciblés axés sur ce groupe de cancer colorectal. De plus, le groupe CMS4 du cancer colorectal, connu pour avoir la plus forte tendance à métastaser, a été divisé de manière égale en sous-types iCMS2 et iCMS3. Parmi ces deux groupes, les cancers CMS4 avec des cellules épithéliales iCMS3 se sont avérés avoir le pire pronostic.

Sur la base de leurs découvertes, l’équipe de recherche a proposé un raffinement de la classification CMS connue sous le nom de “IMF”, qui regroupe le cancer colorectal en cinq groupes en fonction de leur statut épithélial, de leur statut microsatellite et de la présence de fibrose. La classification proposée par l’IMF apporte de nouvelles connaissances sur le cancer colorectal et son origine, son évolution et sa réponse aux thérapies. Davantage d’études précliniques et cliniques sur la biologie des cinq groupes pourraient éclairer la prévention, le diagnostic et le traitement.

“Actuellement, les essais cliniques se concentrent sur l’utilisation de combinaisons d’immunothérapies pour traiter les cancers colorectaux microsatellites stables comme un seul groupe, sans prendre en compte les différences entre les cancers colorectaux microsatellites stables. Notre étude change la compréhension de la diversité des cancers colorectaux en montrant que il existe des sous-ensembles biologiques fondamentalement différents avec des caractéristiques épithéliales distinctes, un statut de microsatellite et des interactions avec la fibrose. Recherche, Division d’oncologie médicale, NCCS.

L’équipe de recherche prévoit d’effectuer d’autres analyses pour caractériser les propriétés biologiques, les interactions et la réponse aux médicaments des cellules iCMS2 et iCMS3, et également de réanalyser les données des essais cliniques pour identifier les différences de réponse au traitement entre ces deux types de cancer.

Police de caractère:

Référence du magazine :

Joanito, je. et coll. (2022) Le séquençage unicellulaire et massif du transcriptome identifie deux états de cellules tumorales épithéliales et affine la classification moléculaire consensuelle du cancer colorectal. Génétique naturelle. doi.org/10.1038/s41588-022-01100-4.

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